皮肤白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfal/191118/7619815.html概述
在自身免疫性脑炎中，有许多针对神经元细胞表面或突触受体的自身抗体，其对免疫疗法反应良好。然而，在自身免疫性小脑共济失调中，很少出现类似自身抗体。目前一致公认的仅有2种针对神经元表面抗原的抗体，其存在潜在致病性：见于小细胞肺癌患者的电压门控钙通道抗体和见于自身免疫性共济失调患者的代谢型谷氨酸受体（mGluR）1抗体。近日，来自西班牙的FrancescGraus教授团队在2例合并小脑共济失调和肿瘤的患者中首次发现了一种全新的针对mGluR2的神经元表面抗体。
方法
mGluR2抗体最初在大鼠脑上通过免疫组织化学鉴定，并在转染mGluR2的HEK细胞上通过免疫荧光证实。其他研究包括分析与其他mGluR的潜在交叉反应，mGluR2在患者肿瘤中的表达以及mGluR2抗体对大鼠海马神经元培养物的影响。
结果
患者1为78岁的女性，表现为进行性小脑共济失调，最初呈复发-缓解过程，并出现来源不明的小细胞肿瘤。患者2为3岁的女孩，在确诊腺泡横纹肌肉瘤之前出现类固醇激素反应性急性小脑炎。患者血清和脑脊液在大鼠脑切片上表现为特征性的海马和小脑免疫染色，并对活的大鼠海马神经元细胞表面进行免疫标记。用mGluR1、2、3和5转染的HEK细胞证实患者的抗体仅能识别mGluR2。在例对照，例副肿瘤性自身免疫性或退行性共济失调以及40例针对mGluR5或未知抗原的抗体相关的自身免疫性脑炎中均未检测到mGluR2抗体。使用商用mGluR2抗体，通过免疫组织化学证实了mGluR2在肿瘤中的表达。用2号患者的脑脊液孵育活的大鼠海马神经元并没有改变表面mGluR2簇的密度。
图1：A：年脑MRI可见多发FLAIR高信号不伴有强化，累及小脑半球的下部；B：年复查MRI可见小脑半球白质更加弥漫的FLAIR高信号
图2：A-B：患者1脑脊液免疫标记的大鼠脑矢状切面；可见大鼠海马的分子层（Mo）、腔隙分子层（stratumlacunosummolecular，SL）、门（Hi）以及CA3和CA4的锥体层强染色；C：在多聚甲醛灌流的大鼠小脑中，患者1的脑脊液与颗粒层（Gr）神经元以及延伸至分子层（Mo）的树突呈反应性；D-E：使用商用mGluR2抗体观察到海马和小脑具有相同的免疫反应性；F-G：用患者2（P2）或健康对照者（HC）的血清对表达mGluR2的HEK活细胞进行免疫染色；P2血清强烈标记了表达mGluR2的细胞（红色;F），而HC血清为阴性（G）；H–J：P2血清未与转染mGluR1、mGluR3或mGluR5的HEK细胞发生反应，这3种细胞均带有绿色荧光蛋白（GFP）标记
图3：mGluR2在患者1（A-B）和患者2（C-D）的肿瘤中表达；商用mGluR2抗体与肿瘤细胞的细胞质以及很可能细胞膜呈颗粒状反应，如插图所示（A和C）；当抗体被转染mGluR2的HEK细胞预吸附后，这种反应性消失（B和D）
讨论
本研究在小脑共济失调伴肿瘤患者中发现了一种新的抗mGluR2的神经元表面抗体。mGluR2-Ab很可能识别受体的细胞外区域中的抗原表位，这是由活的非透性神经元培养的免疫标记所支持的。与经典的针对细胞内抗原的肿瘤神经抗体相关的副肿瘤性小脑变性不同，患者2的临床症状对免疫治疗有反应，提示mGluR2抗体具有潜在的致病作用。
根据氨基酸同源性和与细胞内第二信使的相互作用，mGluR可分为3个亚群，共8个亚型。第一亚群包括mGluR1和5，分别是与霍奇金淋巴瘤相关的小脑共济失调和脑炎的自身免疫靶点。第二亚群包括mGluR2和3，而第三亚群包括其余的亚型。mGluR2的主要生理作用是调节谷氨酸能和GABA（γ-氨基丁酸）能突触传递。mGluR2抗体可能改变这些功能，导致小脑共济失调。与针对离子通道偶联受体（如N-甲基-D-天门冬氨酸受体）的自身抗体引起相应靶点内化不同，我们患者的mGluR2抗体并没有导致表面受体的减少。另一种可能是，抗体阻断了通道的功能，就像在其他代谢型受体（如GABAB受体）中所提及的。后续研究应该明确抗体被动转移到动物身上是否会导致共济失调，正如抗mGluR1抗体所证实的那样。有趣的是，mGluR2缺乏的大鼠表现出行为症状而非小脑共济失调，提示mGluR2抗体与mGluR2基因缺失可能具有不同的作用。这是有先例的，例如，抗LGI1的遗传和免疫模型具有不同的表型。尽管LGI1的基因废除与致死性癫痫表型相关，但注射LGI1抗体的动物会出现严重的记忆缺陷，而无临床癫痫发作。
mGluR在几种肿瘤中过度表达，尤其是原发性脑部肿瘤，它们似乎参与了肿瘤细胞增殖的调控。本研究表明，mGluR2在2例患者的肿瘤中均有表达。与我们的发现一致，mGluR2在肺癌和横纹肌肉瘤细胞系中也有表达。
未来的任务是在其他患者中证实我们的发现并阐明mGluR2抗体的致病作用。本研究具有实际的临床意义：（1）mGluR2抗体可见于自身免疫性小脑症状的患者；（2）这些抗体的检测提示该综合征可能对免疫治疗有反应；（3）应该对患者进行筛查，明确是否有潜在的肿瘤。
结论
mGluR2抗体是副肿瘤性小脑共济失调的新型生物学标志物。抗体的潜在致病作用不是通过神经元表面mGluR2的下调或内化来介导的。
[参考文献]
Ruiz-GarcíaR,Martínez-HernándezE,JoubertB,Petit-PedrolM,Pajarón-BoixE,FernándezV,SalaisL,DelPozoM,ArmanguéT,SabaterL,DalmauJ,GrausF.Paraneoplasticcerebellarataxiaandantibodiestometabotropicglutamatereceptor2.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm.Dec11;7(2):e.
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